NATIONAL HEALTH COUNCIL
RESOLUTION Nº 251, DATED 7 AUGUST 1997

Plenary of the National Health Council in its 15th Special Meeting, held on 5 August 1997, in the exercise of its competencies, as set forth in its by-laws, and the attributions in Law 8.080 and Law 8.142, respectively dated 19 September 1990 and 28 December 1990, Resolves:

To approve the following norms of research involving human beings in the thematic area of research with new pharmaceutical products, medicines, vaccines, and diagnostic tests:

I - PREAMBLE

I.1 – This Resolution incorporates all provisions contained in Resolution 196/96 of the National Health Council on Guidelines and Norms Regulating Research Involving Human Beings, which this Resolution complements in the specific thematic area of research with new pharmaceutical products, medicines, vaccines, and diagnostic tests.

I.2 – It also refers to the Resolution on the Common Market Group (GMC) Nº 129/96, signed by Brazil, which establishes the technical regulations for ascertaining [the implementation of] good practices in clinical research.

I.3 – The norms, resolutions and regulations issued by the Health Surveillance Secretariat of the Ministry of Health (SVS/MS) should be fully complied with, and SVS/MS authorization is required to execute and subsequently follow up and control the technical development of research projects in [the area of] Clinical Pharmacology (Phases I, II, III, and IV of products not yet registered in the country) and Bioavailability and Bioequivalence. Research projects in this area should comply with the provisions of Law 6.360 (23 September 1976), regulated by Decree Nº 79.094 (5 January 1977).

I.4 – In any clinical essay and particularly when there are conflicts of interests associated with new products, the dignity and well-being of the research subject must prevail over any other interests, whether economic, scientific, or of the community.

I.5 – It is essential that all research in this thematic area be founded on recognized scientific norms and on knowledge based on in vitro laboratory experiments and pertinent literature.

I.6 – It is necessary that the investigation of new products be justified and that such products actually result in significant progress when compared with existing products.

II - TERMS AND DEFINITIONS

II.1 – Research of new pharmaceutical products, medicines, vaccines or diagnostic tests. It refers to Phase I, II or III research with these types of products or with products not yet registered in the country, even in Phase IV, when the research focuses on their use with modalities, indications, dosages, or paths of administration different from those established at the time registration was authorized, including their use in combinations, as well as bioavailability and bioequivalence studies.

II.2 – The terms listed below, which are part of the Common Market Group Resolution (GMC Nº 129/96), are hereby incorporated into this Resolution.

a – Phase I
It is the first study with human beings, in small groups of usually healthy volunteers, of a new active principle or a new formulation, usually investigated using human volunteers. The purpose of such research is to establish a preliminary notion of the safety and pharmacokinetic profile, and, if possible, the phamacodynamics profile [of the product].

b – Phase II
(Pilot-Scale Therapeutic Study)
The objectives of the Pilot-Scale Therapeutic Study are to demonstrate the activity [of the product] and to ascertain the short-term safety of the active principle in patients affected by a given disease or pathological condition. The research is carried out on a limited (small) number of individuals and is frequently followed by an administration study. It should also be possible to establish the dose/response ratio for the purpose of obtaining sound background for the description of the extended therapeutic studies (Phase III).

c – Phase III
Extended Therapeutic Study
These studies are performed on a large and varied number of patients, for the purpose of determining:

• the result of short-term and long-term risks/benefits of the active principle formulations and
• in a global (general) manner, the relative therapeutic value.

In this phase, the type and profile of the most frequent adverse reactions are studied, as well as the especial characteristics of the medication and/or therapeutic specialty, for example, clinically relevant interactions, main factors that modify the effect, such as age, etc.

d – Phase IV
This is research performed when the product and/or therapeutic specialty is commercially available.

This research is based on the characteristics under which the medicine and/or therapeutic specialty was authorized. These are usually post-commercialization surveillance studies that aim at establishing the therapeutic value, [verifying] the emergence of new adverse reactions and/or confirming the frequency of known adverse reactions, as well as the treatment strategies.

The same ethical and scientific norms applied in the research in the previous phases should be used in Phase IV research.

Once a medicine and/or therapeutic specialty is already commercially available, the clinical research performed to explore new indications, new methods of administration, or new combinations (associations), etc. shall be considered research of a new medicine and/or therapeutic specialty.

e – Pharmacokinetics
As a rule, it is all the modifications a biological system causes on an active principle.

In operational terms, it is the study of kinetics (quantitative relation between the independent variable ‘time’ and the dependent variable ‘concentration’) of the absorption, distribution, biotransformation, and excretion of medicines (active principle and/or its metabolites).

f – Pharmacodynamics
It is all the modifications an active principle causes in a biological system. From a practical standpoint, it is the study of the biochemical and physiological effects of medicines and their action mechanisms.

g – Margin of Safety
It is the pharmacodynamics indicator that expresses the difference between the toxic dose (for example, the DL 50) and the effective dose (for example, the DE 50).

h – Therapeutic Margin
It is the ratio of the maximum tolerated dose, also toxic dose, to the therapeutic dose (toxic dose/therapeutic dose). In clinical pharmacology, the therapeutic margin is used as equivalent of the Therapeutic Indicator.

III – RESPONSIBILITY OF THE RESEARCHER

III.1 – The unremittable and untrasferable responsibility of the researcher to [comply with] the terms of Resolution 196/96 is hereby reaffirmed. All obligations provided for in said Resolution are equally reaffirmed, particularly the guarantee of conditions [required] to care for research subjects.

III.2 – The researcher shall be responsible for:

a – submitting a complete research project to the Research Ethics Committee (CEP), in the terms of Resolution 196/96 and this Resolution;
b – maintaining a file for each research subject, for a period of five years, after the end of the research, due compliance being given to the confidentiality and secrecy of the records;
c – submitting a detailed report as requested or established by the CEP, the National Research Ethics Committee (CONEP), or the Health Surveillance Secretariat (SVS/MS);
d – informing the CEP of any occurrence of collateral effects and/or unexpected adverse reactions;
e – communicating also any proposed changes in the project and/or justification of interruptions, keeping in abeyance until the matter is appreciated by the CEP, except in urgent cases to safeguard the safety of research subjects; in the latter case, the CEP should be notified immediately afterwards;
f – making available to CEP, CONEP and the SVS/MS all duly required information;
g – continuously analyzing the findings, throughout the research, for the purpose of detecting, as soon as possible, the advantages of one treatment over another or preventing adverse effects on research subjects;
h – submitting regular reports within the time periods established by the CEP, with at least one report every six months and one final report;
i – providing the patient’s physician and the patient him/herself access to the results of tests and treatment whenever requested and/or indicated; and
j – recommending that no individual be selected as research subject before a year has passed from his/her participation in another research, unless that individual were to directly benefit from it.

IV – RESEARCH PROTOCOL

IV.1 – The protocol must include all items stipulated in Chapter VI of Resolution 196/96, in addition to the basic pharmacological information appropriate to the phase of the research project, in compliance with Res. GMC 129/96 - Mercosul – including the following.

a – Specifications and rationale of the clinical research phase in which the study is to be carried out, demonstrating that prior phases have been concluded.
b – Description of the pharmacological substance or product being investigated, including its chemical formula and/or structure, in addition to a brief summary of relevant physical, chemical and pharmaceutical properties. Any structural similarity to other known chemical compounds should also be mentioned.
c – Detailed preclinical information is required to justify the phase of the project, including a report on the experimental studies (materials and methods, animals used, laboratory tests, pharmacodynamics data, margin of safety, therapeutic margin, pharmacokinetics, and toxicology, in the case of drugs, medicines, or vaccines). The preclinical results must be accompanied by a discussion of the relevance of the findings in connection with the expected therapeutic effects and possible undesirable effects in human beings.
d – The preclinical toxicology data should include the study of acute toxicology, subacute toxicology with repeated doses and chronic toxicity (repeated doses).
e – The toxicology studies should be performed in at least three animal species, one of which must be a non-rodent mammal; both sexes must be included in the studies.
f – In studying acute toxicity, two paths of administration must be used, one of which must be related to that recommended for the therapeutic use being proposed and the other must be a path that will ensure the absorption of the pharmaceutical product.
g - In subacute toxicity, repeated dose and chronic toxicity studies the path of administration should be related to the proposed therapeutic use and the experiment should last at least 24 weeks.
h – In the preclinical phase, the toxicity studies should also include an analysis of the effects on fertility, embryo-toxicity, mutagenicity, oncogenic (carcinogenic) potential, and other studies, according to the nature of the pharmaceutical product and the therapeutic proposal.
i – Depending on the importance of the project, in view of the lack of time and in the absence of other therapeutic methods, the CEP may approve projects that have not fulfilled all clinical pharmacology phases; in this case, approval must also be obtained from CONEP and the SVS/MS.
j – Information about the status of the research and product registration in the country of origin.
k – The detailed clinical information obtained during the prior phases, as regards safety, pharmacodynamics, effectiveness, and dose-response observed in studies using human beings, whether healthy volunteers or patients. If possible, there should be a separate summary of each essay, with a description of the objectives, design, method, results (safety and effectiveness), and conclusions. In the case of a large number of studies, the summary must encompass groups by phase, in order to facilitate a discussion of the results and their implications.
l – Justification for the use of a placebo and possible suspension of treatment (washout).
m – Access to the medicine being tested must be assured by the sponsor or by the institution, researcher, or promoter, if there is no sponsor, in the event its superiority to the conventional treatment is proven.
n – In multiple center studies the researcher must, to the extent possible, participate in the design of the project. If this is not possible, the researcher must formally state that he/she agrees with the existing design and that he/she will follow it.
o – The sponsor must provide the researcher all data about the pharmaceutical product.
p – Funding must not be tied to the per capita payment of the subjects effectively recruited.
q – The protocol must be accompanied by the terms of consent. In the case of subjects not fully capable of self-determination, in addition to the consent from the individual legally responsible for the proposed research subject, it is necessary to take into account the expressed wishes of the proposed research subject, even when not fully capable (for example, the elderly) or not fully developed (for example, children).
r – In the case of research on psychiatric patients, whenever possible consent should be obtained from the patient him/herself. It is mandatory that the level of capability to express free and informed consent of each psychiatric patient be established by a psychiatrist other than the researcher involved in the project.
In the case of drugs with psychopharmacological action, a critical analysis must be made of the possible risks of causing dependency.

IV.2 – Including healthy subjects in research.

a – Justifying the need to include healthy subject in the research project. Critical analysis of the risks involved.
b – Description of how the recruitment will take place; no dependency situation should exist.
c – In the case of drugs with psychopharmacological action, a critical analysis of the risk of causing dependency is necessary.

V – ATTRIBUTIONS OF THE CEP

V.1 – The CEP and the researcher will be jointly responsible for maintaining ethically correct conducts throughout the project and during the implementation of the research. In addition, they should take the following actions.

a – Issue a consolidated report explaining the scientific basis of the research project and its relation with the studies in prior phases, including the preclinical phase, with emphasis on safety, toxicity, adverse reactions or effects, effectiveness, and results.
b – Approve the justification of the use of a placebo and washout.
c – Request partial and final reports from the main researcher establishing the schedule (on a six-monthly basis at least) according to the characteristics of the research. Copies of the reports must be forwarded to the SVS/MS.
d – If announcements in the media are to be used to recruit research subjects, such advertising must be authorized by the CEP. No indication may be given, whether implicitly or explicitly, that the product being investigated is effective and/or safe, or that it is equivalent to or better than other existing products.
e – Convene the research subjects for follow up and evaluation.
f – Require that the top management of the institution start an inquiry, suspend or interrupt the research and communicate the fact to CONEP and the SVS/MS.
g – Any infringement of ethical principles or evidence of fraud of any nature should lead the CEP to request the creation of an Inquiry Committee and to communicate the results[of such inquiry] to CONEP, SVS/MS and other agencies (top management of the Institution, pertinent Regional Councils).
h – Communicate the occurrence of serious adverse events to CONEP and the SVS/MS.
i – Communicate to the Institution the occurrence or existence of administrative responsibility problems that may interfere with the ethical conduction of the research; report to CONEP and the SVS/MS immediately and, as the case may be, to the Regional Councils.

V.2 – The National Health Council hereby delegates to the CEP authority to approve, from the point of view of ethics, research projects involving new pharmaceutical products, medicines and diagnostic tests, with the provision that the following documents be submitted to CONEP and the SVS/MS:

a – a copy of the consolidated report approving the research project, together with a completed header page,
b – official conclusion on the partial and final reports on the research and
c – other documents required by CEP, CONEP or the SVS.

V.3 – In research that includes patients submitted to emergency or urgency situations, the CEP must previously approve the conditions or limits for obtaining free and informed consent; in addition, the researcher must inform the research subject, on a timely basis, about his/her participation in the project.

V.4 – Assess whether all adequate measures are being implemented in the case of research with human beings whose capability for self-determination is impaired or limited.

VI - OPERATIONALIZATION

VI.1 - CONEP will exercise its competencies in the terms of Resolution 196/96, with emphasis on the following activities:

a – organizing an information and follow up system (item VIII.9.g of Resolution 196/96) on the basis of the data supplied by the CEPs (consolidated approval report, duly completed header page, partial and final reports, etc.);
b – organizing a system to evaluate and follow up the activities of the CEPs. The system should enable peers, i.e. members of the various CEPs, to exchange information and experience, with reports to CONEP. It should also comply with the specific regulations issued by CONEP;
c – informing the appropriate authorities, particularly the Health Surveillance Secretariat of the Ministry of Health, with a view to appropriate action, proven violations of the ethical standards in the execution of research projects; and
d – supplying the various bodies of the Ministry of Health, particularly the Health Surveillance Secretariat, the information required to fully exercise their respective competencies as regards the research covered in this Resolution.

VI.2 – The Health Surveillance Secretariat/MS shall exercise its attributions in the terms of Resolution 196/96, with especial emphasis on the following activities.

a – Reporting, in writing, to CONEP any indication of violation of ethics observed or detected during the execution of the research projects covered in this Resolution.
b – Supply, upon request or when pertinent, the information required for the full exercise of the competencies of CONEP.
c – In the case of research involving situations for which there is no recognized treatment (“humanitarian use” or “compassionately”), the release of the product may be authorized as an emergency measure, after CEP approval and ratification by CONEP and the SVS/MS.
d – Standardizing its internal operational procedures with a view to exerting effective health control of the products object of clinical research.

CARLOS CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
President of the National Health Council

I hereby ratify CNS Resolution Nº 251, dated 7 August 1997, in the terms of the Decree on the Delegation of Competency dated 12 November 1991.

CARLOS CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Minister of Health of Brazil

CONSELHO NACIONAL DE SAÚDE
RESOLUÇÃO Nº 251, DE 07 DE AGOSTO DE 1997

Plenário do Conselho Nacional de Saúde em sua Décima Quinta Reunião Extraordinária, realizada no dia 05 de agosto de 1997, no uso de suas competências regimentais e atribuições conferidas pela Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, e pela Lei nº 8.142, de 28 de dezembro de 1990, Resolve:

Aprovar as seguintes normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a área temática de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos:

I - PREÂMBULO

I.1 - A presente Resolução incorpora todas as disposições contidas na Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, sobre Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, da qual esta é parte complementar da área temática específica de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos.

I.2 - Reporta-se ainda à Resolução do Grupo Mercado Comum (GMC) N.º 129/96, da qual o Brasil é signatário, que dispõe acerca de regulamento técnico sobre a verificação de boas práticas de pesquisa clínica.

I.3 - Deverão ser obedecidas as normas , resoluções e regulamentações emanadas da SVS/MS, subordinando-se à sua autorização para execução e subsequente acompanhamento e controle, o desenvolvimento técnico dos projetos de pesquisa de Farmacologia Clínica (Fases I, II, III e IV de produtos não registrados no país) e de Biodisponibilidade e de Bioequivalência. Os projetos de pesquisa nesta área devem obedecer ao disposto na Lei 6.360 (23 de setembro de 1976) regulamentada pelo Decreto nº 79.094 (5 de janeiro de 1977).

I.4 - Em qualquer ensaio clínico e particularmente nos conflitos de interesses envolvidos na pesquisa com novos produtos, a dignidade e o bem estar do sujeito incluído na pesquisa devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econômicos, da ciência ou da comunidade.

I.5 - É fundamental que toda pesquisa na área temática deva estar alicerçada em normas e conhecimentos cientificamente consagrados em experiências laboratoriais, in vitro e conhecimento da literatura pertinente.

I.6 - É necessário que a investigação de novos produtos seja justificada e que os mesmos efetivamente acarretem avanços significativos em relação aos já existentes.

II - TERMOS E DEFINIÇÕES

II.1 - Pesquisas com novos fármacos, medicamentos, vacinas ou testes diagnósticos - Refere-se às pesquisas com estes tipos de produtos em fase I, II ou III, ou não registrados no país, ainda que fase IV quando a pesquisa for referente ao seu uso com modalidades, indicações, doses ou vias de administração diferentes daquelas estabelecidas quando da autorização do registro, incluindo seu emprego em combinações, bem como os estudos de biodisponibilidade e ou bioequivalência.

II.2 - Ficam incorporados, passando a fazer parte da presente Resolução os termos a seguir referidos que constam da Resolução do Grupo Mercado Comum (GMC nº 129/96):

a - Fase I
É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de pessoas voluntárias, em geral sadias de um novo princípio ativo, ou nova formulação pesquisado geralmente em pessoas voluntárias. Estas pesquisas se propõem estabelecer uma evolução preliminar da segurança e do perfil farmacocinético e quando possível, um perfil farmacodinâmico.

b - Fase II
(Estudo Terapêutico Piloto)
Os objetivos do Estudo Terapêutico Piloto visam demonstrar a atividade e estabelecer a segurança a curto prazo do princípio ativo, em pacientes afetados por uma determinada enfermidade ou condição patológica. As pesquisas realizam-se em um número limitado (pequeno) de pessoas e frequentemente são seguidas de um estudo de administração. Deve ser possível, também, estabelecer-se as relações dose-resposta, com o objetivo de obter sólidos antecedentes para a descrição de estudos terapêuticos ampliados (Fase III).

c - Fase III
(Estudo Terapêutico Ampliado)
São estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes, com o objetivo de determinar:

• o resultado do risco/benefício a curto e longo prazos das formulações do princípio ativo.
• de maneira global (geral) o valor terapêutico relativo.

Exploram-se nesta fase o tipo e perfil das reações adversas mais frequentes, assim como características especiais do medicamento e/ou especialidade medicinal, por exemplo: interações clinicamente relevantes, principais fatores modificatórios do efeito tais como idade etc.

d - Fase IV
São pesquisas realizadas depois de comercializado o produto e/ou especialidade medicinal.

Estas pesquisas são executadas com base nas características com que foi autorizado o medicamento e/ou especialidade medicinal. Geralmente são estudos de vigilância pós-comercialização, para estabelecer o valor terapêutico, o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da freqüência de surgimento das já conhecidas, e as estratégias de tratamento.

Nas pesquisas de fase IV devem-se seguir as mesmas normas éticas e científicas aplicadas às pesquisas de fases anteriores.

Depois que um medicamento e/ou especialidade medicinal tenha sido comercializado, as pesquisas clínicas desenvolvidas para explorar novas indicações, novos métodos de administração ou novas combinações (associações) etc. são consideradas como pesquisa de novo medicamento e/ou especialidade medicinal.

e - Farmacocinética
Em geral, são todas as modificações que um sistema biológico produz em um princípio ativo.

Operativamente, é o estudo da cinética (relação quantitativa entre a variável independente tempo e a variável dependente concentração) dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos medicamentos (princípios ativos e/ou seus metabolitos).

f - Farmacodinâmica
São todas as modificações que um princípio ativo produz em um sistema biológico. Do ponto de vista prático, é o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos medicamentos e seus mecanismos de ação.

g - Margem de Segurança
Indicador famacodinâmico que expressa a diferença entre a dose tóxica (por exemplo DL 50) e a dose efetiva (por exemplo DE 50).

h - Margem Terapêutica
É a relação entre a dose máxima tolerada, ou também tóxica, e a dose terapêutica (Dose tóxica/dose terapêutica). Em farmacologia clínica se emprega como equivalente de Índice Terapêutico.

III - RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR

III.1 - Reafirma-se a responsabilidade indelegável e intransferível do pesquisador nos termos da Resolução 196/96. Da mesma forma reafirmam-se todas as responsabilidades previstas na referida Resolução, em particular a garantia de condições para o atendimento dos sujeitos da pesquisa.

III.2 - O pesquisador responsável deverá:

a - Apresentar ao Comitê de Ética em Pesquisa - CEP - o projeto de pesquisa completo, nos termos da Resolução, 196/96 e desta Resolução.
b - Manter em arquivo, respeitando a confidencialidade e o sigilo as fichas correspondentes a cada sujeito incluído na pesquisa, por 5 anos, após o término da pesquisa.
c - Apresentar relatório detalhado sempre que solicitado ou estabelecido pelo CEP, pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP ou pela Secretaria de Vigilância Sanitária - SVS/MS.
d - Comunicar ao CEP a ocorrência de efeitos colaterais e ou de reações adversas não esperadas.
e - Comunicar também propostas de eventuais modificações no projeto e ou justificativa de interrupção, aguardando a apreciação do CEP, exceto em caso urgente para salvaguardar a proteção dos sujeitos da pesquisa, devendo então ser comunicado o CEP a posteriori, na primeira oportunidade.
f - Colocar à disposição, do CEP, da CONEP e da SVS/MS toda informação devidamente requerida.
g - Proceder à análise contínua dos resultados, à medida que prossegue a pesquisa, com o objetivo de detectar o mais cedo possível benefícios de um tratamento sobre outro ou para evitar efeitos adversos em sujeitos de pesquisa.
h - Apresentar relatórios periódicos dentro de prazos estipulados pelo CEP havendo no mínimo, relatório semestral e relatório final.
i - Dar acesso aos resultados de exames e de tratamento ao médico do paciente e ou ao próprio paciente sempre que solicitado e ou indicado
J - Recomendar que a mesma pessoa não seja sujeito de pesquisa em novo projeto antes de decorrido um ano de sua participação em pesquisa anterior, a menos que possa haver benefício direto ao sujeito da pesquisa.

IV - PROTOCOLO DE PESQUISA

IV.1 - O protocolo deve conter todos os itens referidos no Cap. VI da Resolução 196/96 e ainda as informações farmacológicas básicas adequadas à fase do projeto, em cumprimento da Res. GMC 129/96 - Mercosul - incluindo:

a - Especificação e fundamentação da fase de pesquisa clínica na qual se realizará o estudo, demonstrando que fases anteriores já foram cumpridas.
b - Descrição da substância farmacológica ou produto em investigação, incluindo a fórmula química e ou estrutural e um breve sumário das propriedades físicas, químicas e farmacêuticas relevantes. Quaisquer semelhanças estruturais com outros compostos conhecidos devem ser também mencionadas.
c - Apresentação detalhada da informação pré clínica necessária para justificar a fase do projeto, contendo relato dos estudos experimentais (materiais e métodos, animais utilizados, testes laboratoriais, dados referentes a farmacodinâmica, margem de segurança, margem terapêutica, farmacocinética e toxicologia, no caso de drogas, medicamentos ou vacinas). Os resultados pré clínicos devem ser acompanhados de uma discussão quanto à relevância dos achados em conexão com os efeitos terapêuticos esperados e possíveis efeitos indesejados em humanos.
d - Os dados referentes à toxicologia pré clinica compreendem o estudo da toxicidade aguda, sub aguda a doses repetidas e toxicidade crônica (doses repetidas).
e - Os estudos de toxicidade deverão ser realizados pelo menos em 3 espécies animais, de ambos os sexos das quais uma deverá ser de mamíferos não roedores.
f - No estudo da toxicidade aguda deverão ser utilizadas duas vias de administração, sendo que uma delas deverá estar relacionada com a recomendada para o uso terapêutico proposto e a outra deverá ser uma via que assegure a absorção do fármaco.
g - No estudo da toxicidade sub aguda e a doses repetidas e da toxicidade crônica, a via de administração deverá estar relacionada com a proposta de emprego terapêutico: a duração do experimento deverá ser de no mínimo 24 semanas.
h - Na fase pré-clínica, os estudos da toxicidade deverão abranger também a análise dos efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicidade, atividade mutagênica, potencial oncogênico (carcinogênico) e ainda outros estudos, de acordo com a natureza do fármaco e da proposta terapêutica.
i - De acordo com a importância do projeto, tendo em vista a premência de tempo, e na ausência de outros métodos terapêuticos, o CEP poderá aprovar projetos sem cumprimento de todas as fases da farmacologia clínica; neste caso deverá haver também aprovação da CONEP e da SVS/MS.
j - Informação quanto à situação das pesquisas e do registro do produto no país de origem.
k - Apresentação das informações clínicas detalhadas obtidas durante as fases prévias, relacionadas à segurança, farmacodinâmica, eficácia, dose-resposta, observadas em estudos no ser humano, seja voluntários sadios ou pacientes. Se possível, cada ensaio deve ser resumido individualmente, com descrição de objetivos, desenho, método, resultados (segurança e eficácia) e conclusões. Quando o número de estudos for grande, resumir em grupos por fase para facilitar a discussão dos resultados e de suas implicações.
l - Justificativa para o uso de placebo e eventual suspensão de tratamento (washout).
m - Assegurar por parte do patrocinador ou, na sua inexistência, por parte da instituição, pesquisador ou promotor, acesso ao medicamento em teste, caso se comprove sua superioridade em relação ao tratamento convencional.
n - Em estudos multicêntricos o pesquisador deve, na medida do possível, participar do delineamento do projeto antes de ser iniciado. Caso não seja possível, deve declarar que concorda com o delineamento já elaborado e que o seguirá.
o - O pesquisador deve receber do patrocinador todos os dados referentes ao fármaco.
p - O financiamento não deve estar vinculado a pagamento per capita dos sujeitos efetivamente recrutados.
q - O protocolo deve ser acompanhado do termo de consentimento: quando se tratar de sujeitos cuja capacidade de auto determinação não seja plena, além do consentimento do responsável legal, deve ser levada em conta a manifestação do próprio sujeito, ainda que com capacidade reduzida (por exemplo, idoso) ou não desenvolvida (por exemplo, criança).
r - Pesquisa em pacientes psiquiátricos: o consentimento, sempre que possível, deve ser obtido do próprio paciente. É imprescindível que, para cada paciente psiquiátrico candidato a participar da pesquisa, se estabeleça o grau de capacidade de expressar o consentimento livre e esclarecido, avaliado por profissional psiquiatra e que não seja pesquisador envolvido no projeto.

No caso de drogas com ação psicofarmacológica deve ser feita análise crítica quanto aos riscos eventuais de se criar dependência.

IV.2 - Inclusão na pesquisa de sujeitos sadios:

a - Justificar a necessidade de sua inclusão no projeto de pesquisa. analisar criticamente os riscos envolvidos.
b - Descrever as formas de recrutamento, não devendo haver situação de dependência.
c - No caso de drogas com ação psicofarmacológica, analisar criticamente os riscos de se criar dependência.

V - ATRIBUIÇÕES DO CEP

V.1 - O CEP assumirá com o pesquisador a co-resonsabilidade pela preservação de condutas eticamente corretas no projeto e no desenvolvimento da pesquisa, cabendo-lhe ainda:

a - Emitir parecer consubstanciado apreciando o embasamento científico e a adequação dos estudos das fases anteriores, inclusive pré-clínica, com ênfase na segurança, toxicidade, reações ou efeitos adversos, eficácia e resultados;
b - Aprovar a justificativa do uso de placebo e “washout”;
c - Solicitar ao pesquisador principal os relatórios parciais e final, estabelecendo os prazos (no mínimo um relatório semestral) de acordo como as características da pesquisa. Cópias dos relatórios devem ser enviadas à SVS/MS.
d - No caso em que, para o recrutamento de sujeitos da pesquisa, se utilizem avisos em meios de comunicação, os mesmos deverão ser autorizados pelo CEP. Não se deverá indicar de forma implícita ou explícita, que o produto em investigação é eficaz e/ou seguro ou que é equivalente ou melhor que outros produtos existentes.
e - Convocar sujeitos da pesquisa para acompanhamento e avaliação.
f - Requerer à direção da instituição a instalação de sindicância, a suspensão ou interrupção da pesquisa, comunicando o fato à CONEP e à SVS/MS;
g - Qualquer indício de fraude ou infringência ética de qualquer natureza deve levar o CEP a solicitar a instalação de Comissão de Sindicância e comunicar à CONEP, SVS/MS e demais órgãos (direção da Instituição, Conselhos Regionais pertinentes), os resultados.
h - Comunicar à CONEP e a SVS/MS a ocorrência de eventos adversos graves;
i - Comunicar à instituição a ocorrência ou existência de problemas de responsabilidade administrativa que possam interferir com a ética da pesquisa: em seguida dar ciência à CONEP e à SVS/MS, e, se for o caso, aos Conselhos Regionais;

V.2 - Fica delegado ao CEP a aprovação do ponto de vista da ética, dos projetos de pesquisa com novos fármacos, medicamentos e testes diagnósticos, devendo porém ser encaminhado à CONEP, e à SVS/MS:

a - Cópia do parecer consubstanciado de aprovação, com folha de rosto preenchida;
b - Parecer sobre os relatórios parciais e final da pesquisa;
c - Outros documentos que, eventualmente, o próprio CEP, a CONEP ou a SVS considerem necessários.

V.3 - Em pesquisas que abrangem pacientes submetidos a situações de emergência ou de urgência, caberá ao CEP aprovar previamente as condições ou limites em que se dará o consentimento livre e esclarecido, devendo o pesquisador comunicar oportunamente ao sujeito da pesquisa sua participação no projeto.”

V.4 - Avaliar se estão sendo asseguradas todas as medidas adequadas, nos casos de pesquisas em seres humanos cuja capacidade de autodeterminação seja ou esteja reduzida ou limitada.

VI - OPERACIONALIZAÇÃO

VI.1 - A CONEP exercerá suas atribuições nos termos da Resolução 196/96, com destaque para as seguintes atividades:

a - organizar, com base nos dados fornecidos pelos CEPs (parecer consubstanciado de aprovação, folha de rosto devidamente preenchida, relatórios parciais e final, etc) o sistema de informação e acompanhamento (item VIII.9.g, da Resolução 196/96).
b - organizar sistema de avaliação e acompanhamento das atividades dos CEP. Tal sistema, que deverá também servir para o intercâmbio de informações e para a troca de experiências entre os CEP, será disciplinado por normas específicas da CONEP, tendo, porém, a característica de atuação inter-pares, isto e, realizado por membros dos diversos CEP, com relatório à CONEP.
c - comunicar às autoridades competentes, em particular à Secretária de Vigilância Sanitária/MS, para as medidas cabíveis, os casos de infração ética apurados na execução dos projetos de pesquisa.
d - prestar as informações necessárias aos órgãos do Ministério da Saúde, em particular à Secretaria de Vigilância Sanitária, para o pleno exercício das suas respectivas atribuições, no que se refere às pesquisas abrangidas pela presente Resolução.

VI.2 - A Secretaria de Vigilância Sanitária/MS exercerá suas atribuições nos termos da Resolução 196/96, com destaque para as seguintes atividades:

a - Comunicar, por escrito, à CONEP os eventuais indícios de infrações de natureza ética que sejam observados ou detectados durante a execução dos projetos de pesquisa abrangidos pela presente Resolução.
b - Prestar, quando solicitado ou julgado pertinente, as informações necessárias para o pleno exercício das atribuições da CONEP.
c - Nos casos de pesquisas envolvendo situações para as quais não há tratamento consagrado (“uso humanitário” ou “por compaixão”) poderá vir a ser autorizada a liberação do produto, em caráter de emergência, desde que tenha havido aprovação pelo CEP, ratificada pela CONEP e pela SVS/MS.
d - Normatizar seus procedimentos operacionais internos, visando o efetivo controle sanitário dos produtos objeto de pesquisa clínica.

CARLOS CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Ministro de Estado da Saúde

Homologo a Resolução CNS nº 251, de 07 de Agosto de 1997, nos termos do Decreto de Delegação de Competência de 12 de novembro de 1991.

CARLOS CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Presidente do Conselho Nacional de Saúde

RESOLUÇÃO Nº 240, de 05 de junho de 1997

O Plenário do Conselho Nacional de Saúde em sua Sexagésima Sexta Reunião Ordinária, realizada nos dias 04 e 05 de junho de 1997, no uso de suas competências regimentais e atribuições conferidas pela Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990, e pela Lei nº 8.142, de 28 de dezembro de 1990, e considerando a necessidade de definição do termo "usuários" para efeito de participação nos Comitês de Ética em Pesquisa das instituições, conforme determina a Res. CNS 196/96, item VII.4, Resolve que:

Aplica-se ao termo "usuários" uma interpretação ampla, contemplando coletividades múltiplas, que se beneficiam do trabalho desenvolvido pela Instituição.

Representantes de usuários são pessoas capazes de expressar pontos de vista e interesses de indivíduos e/ou grupos sujeitos de pesquisas de determinada instituição e que sejam representativos de interesses coletivos e públicos diversos.

Em instituições de referência para públicos ou patologias específicas, representantes de "usuários" devem necessariamente pertencer à população-alvo da unidade ou à grupo organizado que defenda seus direitos.

Nos locais onde existam fóruns ou conselhos de entidades representativos de usuários e/ou portadores de patologias e deficiências, cabe a essas instâncias indicar os representantes de usuários nos Comitês de Ética.

A indicação de nomes de representantes de usuários para os Comitês de Ética em Pesquisa deve ser informada ao Conselho Municipal correspondente.

CARLOS CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE
Presidente do Conselho Nacional de Saúde

Homologo a Resolução CNS nº 240, de 05 de junho de 1997, nos termos do Decreto de Delegação de Competência de 12 de novembro de 1991. CARLOS CÉSAR S. DE ALBUQUERQUE Ministro de Estado da Saúde.

• Ofício Circular MS - 26/2022 - Pesquisas com Peças Anatômicas - PDF
• RENOVA CEP Carta Circular nº 101-SEI-2019-CONEP-SECNS-MS (2019-2021) - PDF
• Cartilha dos Direitos dos Participantes de Pesquisa - 2020 - PDF
• Resolução CNS 580/2018 ("Pesquisas Estratégicas para SUS") - PDF
• Resolução CNS 563/2017 ("Pesquisa em Doenças Ultrarraras") - PDF
• Resolução CNS 510/2016 ("Pesquisa em Ciências Sociais e Humanas") - PDF
• Resolução CNS 466-2012 ("Pesquisa com Seres Humanos") - PDF
• Resolução CNS 441-2011 ("Arquivos e Bancos de Material Biológico") - PDF
• Resolução CNS 370-2007 ("Registro e renovação de registros de CEPs") - PDF
• Resolução CNS 346-2005 ("Projetos multicêntricos") - PDF
• Resolução CNS 340-2004 ("Genética humana") - PDF
• Resolução CNS 304-2000 ("Populações indígenas") - PDF
• Resolução CNS 303-2000 ("Reprodução humana") - PDF
• Resolução CNS 292-99 (English version) - PDF
• Resolução CNS 292-99 ("Participação estrangeira") - PDF
• Resolução CNS 251-97 (English version) - PDF
• Resolução CNS 251-97 ("Novos farmacos") - PDF
• Resolução CNS 240-97 ("Definição de usuário") - PDF
• Regimento do CEP/FOP - PDF
• Manual Operacional para Comitês de Ética em Pesquisa - PDF
• Portaria MS 2201 de 14-09-2011 ("Diretrizes Nacionais para Biorrepositório e Biobanco") PDF - (novo)
• CNS Norma Operacional 001 - conep - PDF - (novo)
• RESOLUCAO Nº 647- 2020 (Designação e atuação dos membros de CEP) PDF - (novo)